Carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico: la FDA approva avelumab di Merck e Pfizer

Si tratta della prima e unica immunoterapia approvata dalla FDA che ha dimostrato un beneficio significativo in termini di sopravvivenza globale nell’ambito di uno studio di Fase III in prima linea.
Nello studio JAVELIN Bladder 100, il trattamento di mantenimento con avelumab ha aumentato la sopravvivenza globale mediana del 50% rispetto allo standard di cura.
A seguito della designazione di Breakthrough Therapy, è stata completata la priority review nell’ambito del programma pilota Real-time Oncology Review (RTOR) della FDA.

Darmstadt (Germania) e New York (NY), 13 Luglio 2020

Merck e Pfizer Inc. (NYSE: PFE) hanno annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato la supplemental Biologics License Application (sBLA – domanda di licenza biologica supplementare) per avelumab nel trattamento di mantenimento dei pazienti con carcinoma uroteliale (UC, urothelial carcinoma) localmente avanzato o metastatico, che non è progredito dopo la chemioterapia di prima linea a base di platino.

L’approvazione si basa sui risultati dello studio di fase III JAVELIN Bladder 100 che hanno dimostrato come il trattamento di mantenimento con avelumab, associato alla migliore terapia di supporto (BSC, Best Supportive Care), permette un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (OS, Overall Survival) mediana, pari a 7,1 mesi rispetto alla sola BSC: 21,4 mesi (IC al 95%: da 18,9 a 26,1) rispetto ai 14,3 mesi (IC al 95%: da 12,9 a 17,9) di OS per i pazienti trattati solo con la BSC.1 Questo miglioramento significativo in termini statistici della OS si traduce in una riduzione del 31% di rischio di mortalità nella popolazione generale (HR 0,69; 95 % IC: da 0,56 a 0,86; 2-sided P=0,001).1 La sopravvivenza globale mediana è stata calcolata dal momento della randomizzazione, dopo che i pazienti hanno ricevuto come trattamento da 4 a 6 cicli di gemcitabina in associazione a cisplatino o carboplatino per un periodo di circa quattro mesi.2 I risultati dello studio JAVELIN Bladder 100 sono stati presentati all’ASCO 2020 Virtual Scientific Meeting.

Dal momento che si tratta della prima immunoterapia in grado di dimostrare un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale nel trattamento di prima linea del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, l’approvazione di avelumab da parte della FDA rappresenta uno dei progressi più significativi degli ultimi 30 anni nel paradigma di trattamento in questo setting“, ha affermato Petros Grivas, MD, Ph.D., uno dei principali ricercatori dello studio JAVELIN Bladder 100. “Con una sopravvivenza complessiva mediana di oltre 21 mesi, misurata a partire dalla randomizzazione, che rappresenta la sopravvivenza globale più lunga dimostrata in uno studio di Fase III nel carcinoma uroteliale avanzato, il regime JAVELIN Bladder 100, con avelumab come trattamento di mantenimento in prima linea, ha tutte le potenzialità per diventare il nuovo standard di cura. Questo grazie alla sua comprovata capacità di rafforzare il beneficio (risposta al trattamento o malattia stabile) della chemioterapia di induzione e di prolungare l’aspettativa di vita dei pazienti colpiti da questa malattia devastante“.

Attualmente la chemioterapia a base di platino è il trattamento standard di prima linea per quei pazienti eleggibili con malattia avanzata sulla base degli alti tassi di risposta iniziale. Tuttavia, per la maggior parte dei pazienti si verifica una progressione della malattia entro nove mesi dall’inizio del trattamento3,4 e solo il 5% dei pazienti con patologia metastatica alla diagnosi vive più di cinque anni.5

Molti pazienti a cui è stato recentemente diagnosticato un carcinoma uroteliale avanzato beneficiano della chemioterapia iniziale, ma ancora necessitiamo di opzioni terapeutiche che possano aiutare i pazienti a vivere più a lungo“, ha dichiarato Andrea Maddox-Smith, CEO del Bladder Cancer Advocacy Network. “Sosteniamo fortemente lo sviluppo di nuovi e promettenti trattamenti come avelumab che possano offrire speranza ai pazienti e ai loro cari“.

Per i pazienti il cui tumore non progredisce dopo la chemioterapia a base di platino, avelumab viene somministrato come trattamento di mantenimento di prima linea fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabili.

Nel 2017, l’FDA ha approvato avelumab con una procedura accelerata per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico che hanno manifestato una progressione della malattia durante o a seguito della chemioterapia a base platino o nei 12 mesi successivi di trattamento con chemioterapia neoadiuvante o adiuvante a base di platino, sulla base del tasso di risposta al tumore e della durata della risposta. La conferma di tale approvazione era subordinata alla verifica del beneficio clinico, dimostrato nello studio JAVELIN Bladder 100. La FDA ha ora modificato l’approvazione accelerata in approvazione completa.

L’approvazione di avelumab nel trattamento del tipo più comune di cancro avanzato della vescica sottolinea il nostro impegno nel promuovere l’innovazione scientifica e a voler migliorare notevolmente gli outcome per le persone con tumori genitourinari” dichiara Andy Schmeltz, Global President, Pfizer Oncology.

Grazie a questa approvazione, abbiamo l’opportunità di cambiare radicalmente lo standard di cura di prima linea del tumore avanzato della vescica in questo setting. Il nostro obiettivo ora è quello di lavorare a stretto contatto con tutti coloro che si occupano di tumori genitourinari per garantire che questo nuovo paradigma di trattamento, che ha le potenzialità di cambiare la vita delle persone, venga rapidamente integrato nella pratica clinica” afferma Rehan Verjee, President of North America and Global Head of Innovative Medicine Franchises per il business biofarmaceutico di Merck.

 

Informazioni sullo studio clinico JAVELIN Bladder 100

JAVELIN Bladder 100 (NCT02603432) è uno studio di fase III, multicentrico, multinazionale, randomizzato, in aperto, a braccio parallelo, che studia il trattamento di mantenimento di prima linea con avelumab in associazione alla BSC rispetto alla sola BSC nei pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico che non progrediscono alla chemioterapia di prima linea a base di platino utilizzando RECIST v1.1. Un totale di 700 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere avelumab (10 mg/kg di infusione endovenosa ogni 2 settimane) più la BSC (n = 350) o la BSC da sola (n = 350). L’endpoint primario era l’OS nelle due popolazioni primarie di tutti i pazienti randomizzati e dei pazienti con tumori PD-L1 positivi definiti dall’esame Ventana SP263. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione, l’attività antitumorale, la sicurezza, la farmacocinetica, l’immunogenicità, i biomarcatori predittivi e gli esiti riportati dai pazienti nelle due popolazioni primarie. Tutti gli endpoint primari e secondari sono stati misurati dal momento della randomizzazione, dopo il completamento di 4-6 cicli di chemioterapia. Sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune o una condizione medica di immunosoppressione.

Nei pazienti con un carcinoma PD-L1 positivo (n=358, 51%), il rischio di morte è stato ridotto del 44% nel braccio trattato con avelumab rispetto al braccio di controllo (HR 0,56; IC al 95%: da 0,40 a 0,79; 2-sided P < 0,001). Risultati coerenti sono stati osservati nei sottogruppi pre-specificati di risposta completa o parziale rispetto alla malattia stabile alla chemioterapia di prima linea.1 In un’analisi esplorativa di pazienti con tumori PD-L1 negativi (n = 271, 39%), il rapporto di rischio OS era 0,85 (IC al 95%: 0,62, 1,18). Una reazione avversa fatale (sepsi) si è verificata in un paziente che ha ricevuto avelumab in associazione a BSC (0,3%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 28% dei pazienti trattati con avelumab più BSC. Le reazioni avverse gravi nel ≥1% dei pazienti includevano infezione del tratto urinario (inclusa infezione renale, pielonefrite e urosepsi) (6,1%), dolore (tra cui dolore addominale, alla schiena, alle ossa, al fianco, alle estremità e dolore pelvico) (3,2%), danno renale acuto (1,7%), ematuria (1,5%), sepsi (1,2%) e reazioni correlate alla sede di infusione (1,2%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) nei pazienti che hanno ricevuto avelumab più BSC sono state affaticamento, dolore muscoloscheletrico, infezione del tratto urinario ed eruzione cutanea.1

 

Informazioni sul carcinoma uroteliale

Il tumore della vescica è il decimo tumore più comune al mondo e il sesto tumore negli Stati Uniti5,6. Nel 2018, sono stati diagnosticati oltre mezzo milione di nuovi casi di tumore della vescica, con circa 200.000 decessi nel mondo.6 Negli Stati Uniti, si stima che nel 2019 siano stati diagnosticati 80.470 casi di tumore della vescica, di cui ogni anno circa 12.500 casi localmente avanzati o metastatici.5,7 Il carcinoma uroteliale rappresenta circa il 90% di tutti i tumori della vescica.8 Questo tumore diventa più difficile da trattare man mano che avanza, diffondendosi attraverso gli strati della parete della vescica.9

 

Avelumab

Avelumab è un anticorpo umano diretto contro il ligando del recettore di morte cellulare programmata (Programmed cell Death, PD) PD-L1. In modelli preclinici, avelumab ha dimostrato di attivare sia il sistema immunitario innato, sia quello adattativo. Bloccando l’interazione di PD-L1 con i recettori PD-1, avelumab ha dimostrato, nei modelli preclinici, di riattivare la risposta immunitaria antitumorale mediata da cellule T.1012 Nel novembre 2014, Merck e Pfizer hanno annunciato un’alleanza strategica per lo sviluppo e la commercializzazione congiunta di avelumab

 

Le indicazioni approvate di avelumab

La Commissione Europea ha autorizzato l’uso di avelumab in associazione con axitinib per il trattamento di prima linea dei pazienti adulti affetti da carcinoma renale avanzato (RCC). Nel settembre 2017 la Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata per avelumab in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule di Merkel (Merkel Cell Carcinoma, MCC) metastatico.

Negli Stati Uniti, avelumab è indicato nel trattamento di mantenimento dei pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico che non è progredito dopo la chemioterapia di prima linea a base di platino. Avelumab è anche indicato per il trattamento dei pazienti con carcinoma uroteliale che hanno avuto una progressione durante o dopo la chemioterapia a base di platino o la cui patologia sia progredita dopo 12 mesi di trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia a base di platino o con una progressione della malattia entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia contenente platino. Avelumab in associazione con axitinib è approvato negli Stati Uniti nel trattamento di prima linea dei pazienti affetti da RCC avanzato. La FDA ha concesso anche un’approvazione accelerata per avelumab nel trattamento di adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con carcinoma a cellule di Merkel metastatico (mMCC, metastatic Merkel Cell Carcinoma). Questa indicazione è approvata con un processo accelerato basato sul tasso e sulla durata di risposta del tumore. L’approvazione continuativa per queste indicazioni può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico nei trial di conferma. Avelumab è attualmente approvato per i pazienti con MCC in oltre 50 paesi in tutto il mondo. La maggior parte di queste approvazioni è relativa ad un’ampia indicazione non limitata ad una linea specifica di trattamento. 

 

L’Alleanza Merck-Pfizer

L’immuno-oncologia è un ambito di massima priorità per Merck and Pfizer. L’alleanza mondiale strategica fra Merck e Pfizer consente alle due aziende di beneficiare dei rispettivi punti di forza e delle rispettive capacità e di indagare ulteriormente il potenziale terapeutico di avelumab, anticorpo anti-PD-L1 inizialmente scoperto e sviluppato da Merck. Con la loro alleanza in immuno-oncologia le due aziende svilupperanno e commercializzeranno congiuntamente avelumab. L’alleanza è concentrata sullo sviluppo di programmi clinici internazionali ad alta priorità di valutazione di avelumab in monoterapia e in regimi terapeutici d’associazione e per individuare nuovi modi per trattare il cancro.

 

Informazioni su Merck

Merck è un’azienda impegnata nell’innovazione scientifica e tecnologica che opera nei settori healthcare, life science e performance materials. I suoi 57.000 dipendenti lavorano ogni giorno perché la vita di milioni di persone sia più felice e sostenibile. Merck è presente ovunque: dalle più avanzate tecnologie per l’editing genetico alla scoperta di trattamenti all’avanguardia per le patologie più difficili, fino allo studio di tecnologie che permettano ai device di diventare “intelligenti”. Nel 2019 Merck ha generato vendite per 16,2 miliardi di Euro in 66 Paesi.

Ricerca scientifica e gestione imprenditoriale responsabile sono state la chiave per il raggiungimento dei traguardi scientifici e tecnologici di Merck, che opera secondo questa filosofia sin dalla sua fondazione nel 1668. La famiglia fondatrice possiede tuttora la partecipazione di maggioranza nella Società. Merck detiene i diritti sul nome e sul marchio Merck a livello globale. Le sole eccezioni sono Stati Uniti e Canada, dove l’azienda opera con le denominazioni EMD Serono nell’healthcare, MilliporeSigma nelle life science e EMD Performance Materials. Per maggiori informazioni su Merck: www.merck.it

 

Pfizer Inc.: Working together for a healthier world®

Noi di Pfizer applichiamo la scienza e le nostre risorse globali per offrire alle persone terapie che prolunghino e migliorino significativamente la loro vita. Cerchiamo di essere uno standard di riferimento in fatto di qualità, sicurezza e valore nella scoperta, nello sviluppo e nella produzione di prodotti sanitari, tra cui farmaci innovativi e vaccini. Ogni giorno i colleghi di Pfizer lavorano nei mercati sviluppati ed emergenti per promuovere benessere, prevenzione, trattamenti e cure che sfidano le malattie più temute del nostro tempo. Coerentemente con la nostra responsabilità come una delle aziende biofarmaceutiche più grandi e innovative del mondo, collaboriamo con fornitori di cure sanitarie, governi e comunità locali per sostenere e ampliare l’accesso a forme di cura affidabili e a prezzi accessibili in tutto il mondo. Da oltre 150 anni Pfizer lavora per fare la differenza per tutti coloro che si affidano a noi. Per maggiori informazioni visitate il sito www.pfizer.it. Inoltre, per saperne di più, seguiteci su Twitter con @Pfizer e @Pfizer_NewsLinkedIn, YouTube e su Facebook all’indirizzo Facebook.com/Pfizer.

 


Bibliografia

1. BAVENCIO Prescribing Information. Rockland, MA: EMD Serono Inc.; 2020.
2. Powles T, et al. “Maintenance avelumab + best supportive care (BSC) versus BSC alone after platinum-based first-line chemotherapy in advanced urothelial carcinoma: JAVELIN Bladder 100 phase III results.” 2020 ASCO Annual Meeting, 31 May 2020, virtual. Conference Presentation.
3. Bukhari N, et al. Update on the treatment of metastatic urothelial carcinoma. 2018;2018:5682078.
4. Von der Maase H, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. Journal of Clinical Oncology. 2005;23(21):4602-4608.
5. Cancer stat facts: bladder cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html. Accessed June 2020.
6. Bray F, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal. 2018;68(6):394-424.
7. Galsky M, et al. Cisplatin ineligibility for patients with metastatic urothelial carcinoma: a survey of clinical practice perspectives among US oncologists. Bladder Cancer. 2019;5:281-288.
8. net. Bladder cancer: introduction. https://www.cancer.net/cancer-types/bladder-cancer/introduction. Accessed June 2020.
9. American Cancer Society. What is bladder cancer? https://www.cancer.org/cancer/bladder-cancer/about/what-is-bladder-cancer.html. Accessed June 2020.
10. Dolan DE, Gupta S. PD-1 pathway inhibitors: changing the landscape of cancer immunotherapy. Cancer Control. 2014;21(3):231-237.
11. Dahan R, Sega E, Engelhardt J, et al. FcγRs modulate the anti-tumor activity of antibodies targeting the PD-1/PD-L1 axis. Cancer Cell. 2015;28(3):285-295.
12. Boyerinas B, Jochems C, Fantini M, et al. Antibody-dependent cellular cytotoxicity activity of a novel anti-PD-L1 antibody avelumab (MSB0010718C) on human tumor cells. Cancer Immunol Res. 2015;3(10):1148-1157.

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