Ricercare alla nascita anche Sma, Fabry, Gaucher, Pompe, MPS I, ADA Scid e Adrenoleucodistrofia significa poter intervenire tempestivamente, evitando disabilità e morte precoce.
Nel Quaderno, realizzato da Osservatorio Malattie Rare con la partecipazione di oltre 40 esperti tra clinici e associazioni, è riportata l’analisi dettagliata dei test utilizzabili e delle terapie disponibili, requisiti necessari affinché il Ministero della Salute inserisca una malattia rara nell’elenco nazionale e dunque nei LEA.

Roma, 18 Dicembre 2020

Oggi l’Europa guarda all’Italia come leader nello screening neonatale. Con la Legge 167/2016 siamo stati il primo Paese, e al momento l’unico, a far sì che su tutti i neonati vengono ricercate oltre 40 malattie metaboliche rare che, se non prese in tempo, possono portare a disabilità o morte precoce. Questo ha contribuito ad aumentare l’attenzione di tutta Europa su questo tema e il nostro esempio potrebbe anche essere un traino affinché vi sia maggiore uniformità tra le politiche dei diversi Paesi membri”. Con queste parole il Prof. Maurizio Scarpa, Coordinatore della Rete Europea MetabErn e Direttore del Centro di Riferimento Regionale per le Malattie Rare dell’Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Udine ha aperto l’evento di presentazione del Quaderno “SNE, prospettive di estensione del panel”, realizzato da Osservatorio Malattie Rare (OMaR) con il patrocinio di Fondazione Telethon e di UNIAMO FIMR Onlus.   

La nostra legge impone anche che questa lista (c.d. “panel”) vada aggiornata di pari passo con il progresso tecnico e medico. Ad oggi almeno 7 patologie – l’Atrofia muscolare spinale (SMA), le malattie di Gaucher, Fabry e Pompe, la Mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS I), l’immunodeficienza ADA-Scid e l’Adrenoleucodistrofia cerebrale (X-CALD) – hanno i requisiti per un immediato inserimento nel panel. Questo è quanto risulta, in sintesi, dai pareri espressi da un gruppo di oltre 40 esperti – selezionati tra clinici, rappresentanti delle società scientifiche, personale di laboratorio e associazioni di pazienti – che per 6 mesi hanno lavorato alla realizzazione del Quaderno di OMaR dedicato al tema.

“Lo screening non è solo una grande opportunità di diagnosi e presa in carico precoce, ma è anche uno strumento utilissimo per darci maggiori conoscenze sulla storia naturale di queste malattie e favorire lo sviluppo di terapie, e sarà utilissimo per fare chiarezza sui numeri attraverso i registri” ha poi aggiunto il Prof. Scarpa, che chiede anche che “il tema venga inserito in maniera organica nel nuovo Piano Nazionale delle Malattie Rare”.

Ci auguriamo che questo lavoro possa servire a velocizzare il lavoro della commissione – ha spiegato Ilaria Ciancaleoni Bartoli, Direttore di OMaR Il temine per l’aggiornamento è il 31 maggio: ci auguriamo non ci voglia nemmeno un giorno di più, anzi, auspichiamo che ce ne possano volere un po’ di meno”. I tavoli di lavoro hanno preso in considerazione oltre 20 patologie differenti analizzando la rispondenza a criteri scientifici riconosciuti a livello internazionale e tenendo anche conto anche dell’esistenza di esperienze di screening, in Italia o nel resto del mondo, dei risultati ottenuti o delle criticità emerse. Alla fine di questa analisi solo 7 gravi patologie rare hanno mostrato di soddisfare, ad oggi, tutti i requisiti richiesti per entrare nello screening, il che non toglie che negli anni la lista possa ampliarsi ancora quando arriveranno altre terapie o verranno validati altri test. La PNP-Scid, una forma rara di immunodeficienze, potrebbe infatti essere inserita non appena il relativo test riceverà il marchio CE, mentre un ulteriore gruppo di immunodeficienze potrebbe avere la stessa considerazione, ma poiché sono rilevabili con test TREC/KREC, che non tutti i laboratori sono in grado di fare, servirebbe prevedere un congruo tempo prima dell’entrata in vigore. “L’idea iniziale di questo lavoro era quella di un Quaderno ‘una tantum’ – ha concluso Ciancaleoni Bartoli ma nel corso delle riunioni abbiamo deciso di renderlo un ‘Quaderno open’: proseguiremo quindi con incontri periodici fino, idealmente, a coinvolgere anche le Regioni, che nel processo di implementazione dello screening hanno un ruolo importante”. 

La realizzazione del documento è stata resa possibile grazie al contributo non condizionante di Biogen Italia, Bluebird Bio, Chiesi, Novartis Gene Therapies, Orchard Therapeutics e Sanofi Genzyme.

 

SCREENING NEONATALE, PERCHÉ TUTTO FUNZIONI BISOGNA GUARDARE ANCHE AI PERCORSI E AL LORO FINANZIAMENTO

Nel documento Quaderno “SNE, prospettive di estensione del panel”, realizzato da Osservatorio Malattie Rare, sono anche riportate delle considerazioni finali relative ad aspetti che riguardano soprattutto l’organizzazione dei percorsi di screening. Anche questo sarà un tema che il Gruppo di Lavoro nominato dal Ministero della Salute dovrà affrontare, anche se la scadenza per arrivare a conclusione è più lunga ed è fissata a novembre 2021. Le riflessioni riguardano aspetti differenti: da una parte il percorso del paziente, che deve essere ben stabilito anche per i casi ad esordio tardivo, dall’altra per il percorso dei finanziamenti, che confluiscono in un fondo indistinto dei LEA ma che occorre vengano effettivamente destinati dalle relative Regioni ai laboratori e ai centri di presa in carico, nonché l’ottimizzazione del numero dei laboratori, che diventerebbe anche un efficientamento della spesa.       

Al primo tema, quello della presa in carico dei bimbi – e delle relative famiglie – ai quali viene diagnosticata una malattia che potrebbe avere un esordio più avanti negli anni, e in forma variabile, è stata dedicata questa mattina la tavola che ha coinvolto le associazioni che si occupano di malattie lisosomiali, quelle in cui questi casi sono più frequenti. Tutte le associazioni sostengono infatti la necessità di inserire le malattie di Pompe, Gaucher, Fabry e MPS I nello screening poiché ritengono che il beneficio a lungo termine, tanto per i bimbi quanto per le famiglie, superino di gran lunga il trauma iniziale della diagnosi e l’incertezza sui tempi di insorgenza dei sintomi e quindi dell’avvio delle terapie. Un giudizio condiviso anche dai clinici che sottolineano l’importanza di stabilire dei percorsi univoci, anche attraverso consensus scientifiche per questi specifici casi e l’importanza di prevedere sempre nel percorso il supporto psicologico per le famiglie.  

Per quanto riguarda invece l’organizzazione del sistema ci sono due aspetti che sono emersi in modo forte, il primo riguarda l’organizzazione dei laboratori: “Al fine di limitare al massimo la necessità di fondi aggiuntivi necessari per l’adeguamento tecnico e di personale – ha affermato il Prof. Giancarlo La Marca, Direttore del Laboratorio Screening Neonatale Allargato dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer di Firenze e Presidente SIMMESN –  sarebbe utile implementare il processo di riduzione del numero dei laboratori di screening andando verso il rispetto del bacino di utenza ottimale di almeno 60.000 neonati”. Un secondo punto, connesso anche a questo, riguarda il finanziamento del percorso screening, dal test alla presa in carico. “La maggior parte delle regioni non ha ancora adottato delle procedure chiare con cui destinare e vincolare i fondi nazionali al percorso di screening e alla successiva presa in carico del paziente – ha continuato infatti La Marca – Per questa ragione sarebbe opportuno, per il futuro, identificare un meccanismo che garantisca la specifica destinazione dei fondi al percorso di screening neonatale. Si tratta di un presupposto importante e necessario per garantire un livello di screening qualitativamente soddisfacente, con personale dedicato, e un servizio uniforme su tutto il territorio, sia per quanto attualmente previsto e sia per quello che sarà in seguito ad ampliamento del panel”.

 

SCREENING NEONATALE, ECCO PERCHÉ INSERIRE LE 7 NUOVE PATOLOGIE INDICATE NEL QUADERNO DI OMAR

Il Quaderno “SNE, prospettive di estensione del panel” a cura di Osservatorio Malattie Rare è stato redatto tenendo conto del dettato della normativa italiana, che impone di aggiornare la lista delle “malattie metaboliche ereditarie, malattie neuromuscolari genetiche, malattie lisosomiali e immunodeficienze severe congenite” da sottoporre a screening, analizzandole alla luce di alcuni criteri stabiliti. Si tratta in modo particolare dei requisiti minimi stabili dall’OMS nel 1995 – o criteri di Wilson e Jungner – e delle raccomandazioni sullo screening neonatale contenute nel position paper predisposto da Uniamo nel 2019. Per ciascuno di questi gruppi di patologie sono stati identificati dei tavoli di lavoro composti da clinici, biologi, ricercatori ed associazioni di pazienti con una specifica competenza ed esperienza in materia che hanno quindi discusso e verificato la rispondenza di oltre 20 patologie ai criteri elencati e hanno anche valutato i risultati delle esperienze italiane specifiche condotte anche attraverso progetti pilota e leggi regionali, nonché delle ultime novità in ambito terapeutico.                      

Il Tavolo di lavoro che ha valutato le malattie neuromuscolari ne ha prese in considerazioni tre: Atrofia Muscolare Spinale (Sma), Distrofia Muscolare di Duchenne e Miopatia Miotubulare congenita: di queste solo la prima ha ricevuto parere favorevole per l’inserimento nel panel italiano di screening. Per questa patologia infatti oggi ci sono terapie efficaci che possono essere effettuate a poche settimane dalla nascita e che tanto più vengono fatte precocemente tanto più cambiano la storia della malattia, il test genetico è già validato e in Italia è già attivo un progetto di screening che coinvolge Toscana e Lazio, partito nel settembre 2019, mentre a breve dovrebbero avviare dei progetti simili anche Liguria e Piemonte: l’inserimento nel panel nazionale garantirebbe a tutti i neonati di avere la stessa opportunità, e in questo specifico caso una diagnosi alla nascita può fare la differenza tra la vita e la morte.           

La SMA è la condizione che negli ultimi anni ha dato i migliori risultati dal punto di vista terapeutico: se nel passato un bimbo con la forma più grave aveva poche chance di sopravvivenza oltre i 2 anni di età, oggi possiamo eliminare la parola ‘fatale’ dalla prognosi grazie alle nuove terapie. I risultati sono molto buoni già nei bimbi che abbiano manifestato la SMA. Cosa ancor più entusiasmante, è stato dimostrato che intervenendo rapidamente, entro poche settimane dalla nascita e prima che i segni della condizione si manifestino, i bambini che sarebbero stati affetti dalle forme gravi non sono più a rischio di sopravvivenza e per di più acquisiscono le tappe motorie ad età simile ai bimbi non affetti. Solo pochi anni fa non avrebbero neanche acquisito la posizione seduta. Nel progetto pilota di screening neonatale in Lazio e Toscana, fino ad oggi abbiamo testato oltre 56.000 neonati e dato, entro i 9 giorni di età, la diagnosi di SMA a ben 11 bambini, di cui 8 già in trattamento. La più grande ha 8 mesi e comincia a camminare”, ha dichiarato il Prof. Francesco Danilo Tiziano della Sezione di Medicina Genomica dell’Università Cattolica del Sacro Cuore.

Il Tavolo di lavoro che ha valutato le malattie lisosomiali ha dovuto affrontare un lavoro più lungo, poiché le malattie prese in esame sono state ben 14, ma di queste solamente 4 hanno ricevuto parere favorevole all’inserimento nel panel nazionale: malattia di Fabry, malattia di Gaucher, malattia di Pompe e Mucopolisaccaridosi di tipo 1 (MPS I). Per queste patologie oggi ci sono delle terapie efficaci, sia di tipo farmacologico che trapiantologico, dei test commerciali disponibili e validati e, inoltre, ci sono regioni che da anni effettuano già con successo lo screening neonatale per queste malattie. In Toscana dal 2014 vengono ricercate alla nascita, attraverso la raccolta di gocce di sangue a 48-72 ore di vita, le malattie di Fabry, Pompe e MPS I, mentre nell’80% del Triveneto (tutto il Friuli, la provincia di Trento e le province di Padova, Venezia, Treviso e Belluno) dal 2015 oltre a queste patologie viene ricercata anche la malattia di Gaucher. Grazie a questi progetti, che ormai sono stati resi stabili grazie a delle Leggi Regionali, in Toscana ne sono emersi 32 con la Fabry e 11 con la Pompe e nel Triveneto sono stati individuati 18 bimbi con malattia di Fabry, 8 con la Gaucher, 26 con la Pompe e 2 con la MPS I.

In assenza di screening neonatale le storie dei nostri pazienti con malattia di Fabry sono caratterizzate da vere e proprie odissee diagnostiche che durano, nella maggior parte dei casi, 13-25 anni, con diagnosi errate e più specialisti consultati. Questi pazienti convivono per anni con dolori forti alle mani e piedi, problemi cardiologici e renali fino all’insufficienza e dialisi, avendo o rischiando un ictus giovanile. La nostra esperienza di screening ha mostrato che a seguito della diagnosi in un neonato spesso vengono diagnosticati familiari affetti e con sintomatologia da anni in cerca di risposta. Le terapie a disposizione sono assolutamente efficaci, ma solo se la diagnosi è precoce. Questo è evidente anche nella malattia di Pompe: senza una diagnosi precoce c’è un progressivo coinvolgimento muscolare e cardiaco con decesso nella maggior parte dei casi entro il primo anno di vita, mentre nelle forme ad esordio tardivo il decorso è più lento, subdolo, con perdita della deambulazione e della capacità di respirare autonomamente. Una diagnosi precoce da screening neonatale consente di iniziare fin dai primi giorni di vita la terapia in caso di forme precoci e di eseguire monitoraggio nelle forme tardive e poi a inizio terapia quando necessario consentendo una vita normale come i pari”, ha detto la Dottoressa Maria Alice Donati, Direttore UOC Malattie Metaboliche e Muscolari Ereditarie dell’Ospedale Meyer di Firenze.  

Nella Mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS I) ci sono stati enormi progressi terapeutici sia sul fronte dei farmaci che nella pratica del trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Nel Triveneto grazie al programma di screening abbiamo individuato due bimbi, uno ha avuto il trapianto, ha due anni ed è un bimbo perfettamente normale, l’altro fa la terapia enzimatica sostitutiva e sta altrettanto bene: questi bimbi senza screening ad oggi sarebbero gravemente compromessi e forse ancora alla ricerca di una diagnosi. È evidente che fare lo screening e così avere una presa in carico precoce modifica la storia naturale di queste malattie”, ha spiegato il Prof. Alberto Burlina, Direttore dell’UOC Malattie Metaboliche Ereditare presso l’Azienda Ospedaliero Universitaria di Padova.

Il Tavolo di lavoro che ha valutato le immunodeficienze primitive le ha suddivise in due blocchi, da una parte le forme SCID o “immunodeficienza combinata severa” (quindi ADA Scid e PNP Scid), dall’altra un gruppo di “altre Immunodeficienze rilevabili con test di tipo TREC/KREK”. “Le immunodeficienze sono gravi patologie del sistema immunitario, chi ne è affetto ha una minore capacità di far fronte a virus, funghi e batteri e va incontro a infezioni ricorrenti molto gravi che possono portare anche a danni d’organo e morte precoce. Se non c’è diagnosi alla nascita si riesce a capire la causa delle infezioni solo dopo che queste si manifestano, con conseguenze anche a volte fatali, fare lo screening invece ci permette di agire sia con la profilassi – riducendo le infezioni con la somministrazione di immunoglobuline e antibiotici – che di impostare precocemente una terapia per la specifica forma. In alcuni casi si può ricorrere al trapianto da donatore di cellule staminali ematopoietiche oppure, nel caso dell’ADA Scid, anche alla terapia genica, che è un farmaco approvato frutto della ricerca italiana”, ha affermato il Prof. Alessandro Aiuti, Vicedirettore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica. Per l’ADA Scid, ma anche per la meno diffusa forma PNP e per le altre forme di immunodeficienze congenite, la Toscana è la prima – e per ora l’unica – regione italiana ad effettuare lo screening. Dal 2011 ad oggi sono stati diagnosticati 5 bimbi con Scid. Alla luce di questi dati, ma anche tenendo in considerazione alcune differenze tra i test che servono per questo screening, il tavolo di lavoro ha espresso parere favorevole all’immediato inserimento dell’ADA Scid nel panel di screening, un inserimento condizionato alla marcatura CE del kit diagnostico per la PNP Scid e l’inserimento del panel, ma con avvio differito, per tutte le altre immunodeficienze, perché ai laboratori servirà tempo per adeguarsi.

Il Tavolo di lavoro che ha valutato le malattie metaboliche si è invece concentrato su un’unica patologia, visto che circa 40 erano già state inserite nell’elenco del 2017: solo per l’Adrenoleucodistrofia, nella sua forma celebrale (CALD), infatti, vi sono stati cambiamenti così importanti da indurre il tavolo a dare senza alcun dubbio parere favorevole all’inserimento nel panel, così come stabilito anche negli USA dal 2016. Questa forma si presenta con problemi neurologici severi e progressivamente ingravescenti ed esordisce intorno ai 3-12 anni.  Per il trattamento di questa patologia oggi è possibile intervenire con un trapianto di cellule staminali ematopoietiche, eseguibile però solo con un donatore compatibile, ma – e questa è l’ultima novità – a brevissimo dovrebbe essere disponibile anche la terapia genica. Anche dal punto di vista del test non ci sono particolari difficoltà né costi che andrebbero sostenuti, al punto che la Toscana sta anche valutando l’avvio di un progetto pilota di screening. “Oggi la maggior parte delle diagnosi precoci vengono poste solo grazie a vittime innocenti, fratelli, cugini che muoiono aprendo lunghe gallerie di dolore nella storia delle famiglie. Queste vittime portano a più approfondite indagini anche ad altri parenti, perché non vengano colpiti irrimediabilmente dalla malattia. Ci auguriamo di non vedere bambini morire prematuramente per salvare la vita di altri bambini, ma di vedere il Sistema Sanitario assumersi la responsabilità, di mettere in atto strumenti efficaci per garantire una diagnosi precoce su tutto il territorio nazionale e politiche sanitarie che permettano un rapido accesso alle prossime terapie avanzate, tutelando il diritto alla vita di tutti i neonati in Italia”, ha concluso Valentina Fasano, Presidente dell’Associazione AIALD che si occupa proprio di questa patologia.

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