Tumore colon-retto, come il sistema immunitario ne condiziona la crescita

Il tumore del colon-retto è la terza forma di cancro più diffusa al mondo. Quali sono i meccanismi che regolano l’insorgenza, la progressione di questa malattia e il rapporto con il nostro sistema immunitario?

TUMORE COLON RETTO: RISPOSTA IMMUNITARIA E CRESCITA DEL TUMORE

Il tumore del colon retto è una forma di cancro diffusa in tutto il mondo e una delle neoplasie più frequenti. Secondo il rapporto del 2022, nel 2020 sono state registrate circa due milioni di nuove diagnosi di carcinoma del colon retto, con quasi 1 milione di morti, il che lo rende la 3° forma di tumore più frequente e la 2° causa di mortalità per neoplasia dopo il carcinoma del polmone. Attualmente, circa 5,5 milioni di persone in tutto il mondo vivono con una diagnosi di carcinoma del colon retto.

Ne parliamo con Francesco Dieli, professore di Immunologia del Dipartimento di Biomedicina, Neuroscienze e Diagnostica avanzata dell’Università di Palermo e direttore del Cladibior “Central Laboratory of Advanced Diagnosis and Biomedical Research” del Policlinico “Paolo Giaccone” di Palermo.

I FATTORI CHE REGOLANO L’EQUILIBRIO TRA RISPOSTA IMMUNITARIA E PROGRESSIONE DEL TUMORE

Il sistema immunitario svolge un ruolo cruciale nel controllare la crescita del carcinoma del colon retto, ma negli ultimi anni, gli studi hanno dimostrato che può anche avere un’attività protumorale. Infatti, il sistema immunitario può svolgere un duplice ruolo nel controllo della crescita del tumore: da una parte, un’azione antitumorale e, dall’altra parte, un’attività protumorale.

Esistono 3 diversi meccanismi che fanno sì che una risposta inizialmente antitumorale venga poi convertita a riprogrammata e favorisca la crescita del tumore. Uno degli aspetti più importanti dal punto di vista traslazionale (cioè dell’impatto che poi può avere nella terapia dei pazienti affetti da questa forma di carcinoma) è certamente quello legato ai cosiddetti checkpoint e inibitori.

COSA SONO I CHECKPOINT?

I checkpoint Sono dei punti di controllo, ovvero dei sistemi di controllo fisiologicamente molto importanti che spegnono la risposta immunitaria. Quando veniamo infettati dal virus influenzale, sviluppiamo una risposta immunitaria immediata dai linfociti che provvedono a eliminare il virus. Una volta eliminato il virus, la risposta va spenta perché altrimenti non soltanto sarebbe inutile ma potrebbe anche risultare dannosa per i tessuti dell’ospite. Questa risposta viene spenta attraverso una serie di interruttori che noi chiamiamo checkpoint.

Le cellule tumorali, comprese quelle del tumore del colon retto, esprimono in un certo momento della loro crescita questi checkpoint e spegnono la risposta immunitaria. Questo meccanismo si attiva perché la cellula tumorale, nel corso della sua crescita, sviluppa una serie di mutazioni che la inducono a perdere l’espressione di alcune molecole e ad acquisire l’espressione di altre. Il risultato finale è la corruzione della risposta immunitaria, per cui si spegne l’attività e la funzione dei linfociti che pervengono nel sito del tumore con un iniziale buon proposito quello di impedire la crescita e uccidere le cellule tumorali.

TUMORE DEL COLON RETTO

Il tumore del colon retto è una forma di cancro che, se diagnosticata precocemente, ha una buona risposta alla terapia fino ad arrivare alla completa scomparsa del carcinoma.

COSA ACCADE QUANDO IL TUMORE HA RAGGIUNTO UNO STADIO AVANZATO?

Secondo gli studi, la risposta immunitaria è fondamentale nella lotta contro il cancro, ma spesso le cellule tumorali sono in grado di evadere questa difesa del nostro organismo attraverso tre meccanismi principali:

1.  disattivazione della risposta immunitaria con i cosiddetti checkpoint immunitari;
2. la riprogrammazione delle cellule del sistema immunitario, da parte delle cellule tumorali, per ottenere un vantaggio nel loro favore;
3. Microambiente tumorale, ovvero l’ambiente anatomico dove il tumore si instaura e cresce, che può contribuire all’inibizione o alla crescita del tumore.

COME POSSIAMO COMBATTERE QUESTI MECCANISMI?

Gli anticorpi monoclonali sono una possibile soluzione. Si tratta di anticorpi prodotti in laboratorio, in grado di attaccare specifiche molecole presenti sulla superficie delle cellule tumorali. In particolare, gli inibitori dei checkpoint immunologici, come ad esempio il blimumab, sono anticorpi monoclonali che bloccano l’interazione poco virtuosa tra le molecole che costituiscono gli inibitori di checkpoint, impedendo alle cellule tumorali di disattivare la risposta immunitaria.

Ma gli anticorpi monoclonali possono essere utilizzati anche per contrastare la riprogrammazione delle cellule del sistema immunitario da parte delle cellule tumorali, attraverso la produzione di molecole e sostanze che facilitano la crescita del tumore. Grazie agli anticorpi monoclonali, infatti, si può impedire la produzione di queste molecole e, allo stesso tempo, promuovere una risposta antitumorale.

Infine, i farmaci intelligenti mirati al microambiente tumorale possono inibire la crescita e la diffusione del tumore, intervenendo sulle molecole che ne favoriscono la metastatizzazione.

COSA SONO I LIVELLI CHE INDICANO LA PRESENZA DI QUESTE MOLECOLE IN CHI HA UN TUMORE AL COLON?

Sono più bassi e la loro mancanza nelle cellule epiteliali favorisce la formazione della malattia. Si è quindi ipotizzato che CCRL2 – il recettore 2 delle chemochine, CC è una proteina che nell’uomo è codificata dal gene CCRL2 – abbia un ruolo nell’integrità e nella rigenerazione dell’epitelio intestinale e che pertanto possa avere un’attività antitumorale. L’obiettivo è supportare questa ipotesi con evidenze sperimentali.

QUALI POTREBBERO ESSERE LE FUTURE APPLICAZIONI IN AMBITO CLINICO?

Come per molta ricerca di base, comprendere nuovi meccanismi di regolazione del tumore del colon-retto è essenziale per porre le basi per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici. In particolare, CCRL2 potrebbe essere usato anche come marcatore prognostico. Due progetti di ricerca sullo studio della risposta immunitaria nel carcinoma del colon-retto sono risultati vincitori di un bando del Ministero della Salute per potenziare il sistema della ricerca biomedica in Italia.

DI COSA SI TRATTA?

Sono 2 progetti finanziati attraverso i fondi messi a disposizione dal Ministero della Salute, attraverso il primo avviso pubblico del Piano nazionale di ripresa e resilienza, grazie ai fondi europei “Next Generation EU“.